La regolazione dello splicing genico può fornire risposte sul motivo per cui si sviluppa la leucemia

Un gruppo di ricerca dell’Università di Lund ha identificato un nuovo meccanismo che collega il metabolismo di un RNA, l’RNA, allo sviluppo della leucemia nei pazienti affetti da sindrome mielodisplastica (MDS). Quando componenti importanti del metabolismo dell’RNA non funzionano correttamente, il numero di mutazioni genetiche aumenta, portando allo sviluppo del cancro. Lo studio è ora pubblicato su Molecular Cell.

Ricerca di base // studio qualitativo sugli animali In topi // dentro In vitro, in vivo, ex vivo // Pubblicato in cellula molecolare.

Le nostre informazioni genetiche sono nel nostro DNA, ma affinché le cellule possano leggere il genoma e le informazioni siano tradotte nei mattoni del corpo, le proteine, il messaggio deve essere trascritto nell’RNA. Il progetto per una data proteina può essere distribuito lungo l’intera lunghezza di un gene e le diverse parti della sequenza proteica devono essere tagliate e ricombinate per generare diverse varianti proteiche dello stesso gene in un processo chiamato splicing dell’RNA. Il processo è eseguito da un meccanismo complesso chiamato spliceosomache sono costituiti da diversi componenti, i cosiddetti fattori di legame.

Le mutazioni nei fattori di splicing sono comuniSindrome displastica gialla (MDS)E Una malattia del sangue che deriva da vari cambiamenti genetici nelle cellule staminali emopoietiche presenti nel sangue e nel midollo osseo. Alcune persone possono vivere con MDS nel corso di molti anniTuttavia, molti sviluppano la leucemia mieloide acuta (LMA).

È stato dimostrato che un importante fattore di splicing è la proteina SF3B1, che si evolve frequentemente anche in molti tumori, e le mutazioni di SF3B1 sono particolarmente comuni nei pazienti affetti da SMD. Inoltre, la proteina SF3B1 è espressa anche a livelli più elevati nei pazienti affetti da SMD che non hanno una mutazione nel suo gene.

– I risultati delle mutazioni in SF3B1 nei pazienti con SMD mostrano che lo splicing disregolato ha un ruolo importante nel decorso della malattia. Fino ad ora, la conoscenza del ruolo dell’SF3B1 normale e non mutato nello sviluppo del cancro è molto limitata, afferma Maciej Syela, borsista postdottorato presso l’Università di Lund e autore principale dello studio.

SF3B1 è importante per la protezione del materiale genetico e sembra avere una grande influenza sul modo in cui le cellule staminali ematopoietiche affrontano lo stress durante lo sviluppo del tumore, controllando altre proteine ​​importanti per la riparazione del DNA. I ricercatori, insieme al gruppo della professoressa Eva Hellstrom Lindberg del Karolinska Institutet, hanno scoperto che l’SF3B1 è regolato dinamicamente durante la trasformazione maligna da MDS a leucemia.

– La proteina sembra aiutare a controllare le cellule staminali che non sviluppano ancora la leucemia proteggendo il genoma dalle mutazioni. Maciej Cieśla spiega che il blocco dell’SF3B1 nelle MDS provoca una grave accelerazione della malattia e lo sviluppo di una leucemia aggressiva.

I ricercatori hanno anche scoperto che un segnale molecolare – il cosiddetto RNA tag (m6A) nell’RNA che codifica per SF3B1 – costituisce un segnale di arresto che limita la produzione di SF3B1. Pertanto, questo marcatore molecolare limita la produzione di proteine, che a sua volta aumenta il numero di mutazioni genetiche che promuovono il cancro e peggiora la prognosi della malattia. Ulteriori indagini hanno anche dimostrato che programmi molecolari distinti, che regolano i marcatori epigenetici e la riparazione del DNA, dipendono direttamente dall’SF3B1 – qualcosa che potrebbe spiegare come bassi livelli di SF3B1 siano associati all’attivazione difettosa dei processi di riparazione del DNA cellulare, portando all’accumulo di mutazioni e prognosi infausta per i pazienti.

– I nostri risultati dimostrano un nuovo importante legame tra il metabolismo dell’RNA e l’integrità del genoma nelle cellule staminali ematopoietiche, fornendo nuove informazioni sui meccanismi che guidano lo sviluppo del cancro nei pazienti con sindrome mielodisplastica. È importante, poiché prove crescenti suggeriscono che la modifica dell’RNA e i cambiamenti di splicing possono essere un’opzione terapeutica per il trattamento di pazienti con leucemia e cancro solido, conclude il ricercatore Christian Bellodi, che ha guidato lo studio presso l’Università di Lund.

Editoria
“M⁶Il controllo della traduzione guidato da SF3B1 dirige lo splicing per dirigere l’integrità del genoma e la formazione leucemica“
La cellula molecolare 20 marzo 2023 Disponibile qui. DOI:https://doi.org/10.1016/j.molcel.2023.02.024

Lo studio è finanziato con il sostegno della Cancer Foundation, dello Swedish Research Council e della Swedish Foundations Start-up Grant (SFSG), Ragnar Soderbergh istituzione, Nodo E Alice Wallenbergfondazione

comunicazione:Christian Bellodi, docente senior e capogruppo di ricerca presso il Dipartimento di ematologia molecolare, Università di Lund, 046-222 30 54, [email protected]

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Stampa Contatta la Facoltà di Medicina dell’Università di Lund: Katrin Ståhl, 046-222 01 31, 0725-27 97 97, [email protected]

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