Ricerca di base per i pazienti affetti da SLA –

Eva Hedlund è Professore di Neurochimica all’Università di Stoccolma. Dirige un gruppo di ricerca dedicato alla ricerca di base nell’aspetto dell’utilità medica, alla ricerca di nuove terapie per i pazienti con gravi malattie neurodegenerative come la SLA (sclerosi laterale amiotrofica) e la SMA (atrofia muscolare spinale). È comune in queste malattie che i motoneuroni (motoneuroni) e le loro lunghe protuberanze (vie neurali), che regolano tutti i movimenti controllati dalla nostra volontà, si affievoliscano e quindi anche i muscoli. Alla fine, i pazienti diventano paralizzati.

– Ci stiamo concentrando sulla SLA e la sfida è mappare questa malattia molto complessa a livello cellulare per capire come può insorgere e svilupparsi, e quindi come possiamo intervenire nei processi patologici per aiutare i pazienti colpiti, afferma Eva Hedlund.

Vengono studiate tre questioni principali

Ci sono tre domande principali su cui si concentra il suo gruppo. Il primo è come le varie mutazioni genetiche ereditarie che causano la SLA portano alla degenerazione dei motoneuroni e se ci sono somiglianze con la malattia sporadica. Un’altra domanda è perché alcuni motoneuroni sono così resistenti alla SLA quando la maggior parte dei loro motoneuroni simili viene persa a causa della malattia. In terzo luogo, i ricercatori stanno studiando le ragioni per cui i motoneuroni ei muscoli perdono la comunicazione tra loro all’inizio del processo patologico.

– Sulla base di queste domande, progettiamo sperimentazioni e speriamo che in futuro i risultati ci indirizzino verso nuove terapie applicabili alla SLA, afferma Eva Hedlund.

L’accoppiamento viene distrutto e il muscolo appassisce

I motoneuroni studiati da Eva Hedlund e dal suo team hanno i loro corpi cellulari nel nostro sistema nervoso centrale (nel tronco encefalico e nel midollo spinale) ma inviano le loro lunghe proiezioni, gli assoni, in tutto il corpo per formare sinapsi con i muscoli, controllando così sia il nostro sistema scheletrico muscoli e quindi tutti i movimenti volontari. Gli assoni possono estendersi fino a 1 metro nel corpo, raggiungendo i muscoli delle dita delle mani e dei piedi. Se la connessione, la sinapsi tra il motoneurone e il muscolo, scompare, allora il muscolo non può essere utilizzato. Nella SLA e nella SMA, questo è esattamente ciò che accade, poiché la sinapsi tra il motoneurone e il muscolo viene distrutta, provocando la rottura dell’assone e l’attenuazione muscolare.

I pazienti con SLA alla fine diventano completamente paralizzati, incapaci di muoversi, deglutire o respirare profondamente. Tuttavia, i motoneuroni che controllano i muscoli oculari sono così resistenti alla malattia che i pazienti, anche nelle fasi terminali, possono muovere gli occhi. Pertanto, vengono utilizzati dispositivi di tracciamento che interpretano i movimenti oculari dei pazienti in modo che possano comunicare con l’ambiente circostante. Sono diventata presto curiosa di sapere cosa rende alcuni motoneuroni così resistenti e ho pensato che se potessimo capirlo, potremmo trovare modi per proteggere anche i motoneuroni sensibili, dice Eva Hedlund.

La ricerca è sperimentalmente intensiva, compresa la coltura di motoneuroni umani derivati ​​da cellule staminali, ma include anche l’analisi di grandi set di dati. Il laboratorio sta studiando, tra l’altro, come l’introduzione di mutazioni che causano la SLA, attraverso l’uso delle forbici del gene CRISPR/Cas9, colpisca tutte le molecole messaggere, mRNA, in diversi motoneuroni e quindi la loro funzione.

Motoneuroni umani derivati ​​da cellule staminali. Foto: Christoph Schoengruber

La ricerca di Eva Hedlund ha dimostrato con successo che è possibile utilizzare le proprietà dei motoneuroni resilienti per rafforzare i motoneuroni più deboli e facilmente degradabili. In diversi studi, hanno introdotto agenti da motoneuroni resistenti attraverso la terapia genica e hanno dimostrato che i motoneuroni umani in coltura di pazienti con SLA e SMA acquisiscono una maggiore resistenza e che i modelli murini con SLA o SMA sopravvivono più a lungo alle malattie.

Qual è la ricerca attuale sulla SLA e le malattie neurodegenerative?

– Nel 10 percento di tutti i casi di SLA, la malattia è chiaramente ereditaria, e ora di solito conosciamo la mutazione genetica che causa la malattia, anche se non capiamo ancora perché i motoneuroni siano selettivamente sensibili e persi. Per quanto riguarda questi casi di SLA con una chiara causa genetica, stanno accadendo molte cose entusiasmanti sul fronte della ricerca, sia su come i transgeni meccanicamente patogeni causino cambiamenti patologici sia su come gli studi clinici sugli ASO per ridurre i livelli di prodotti genici tossici, As Eva Hedlund dice:

Scarsa comunicazione tra le cellule

Secondo lei, la malattia sporadica, che costituisce il 90% di tutti i pazienti affetti da SLA, rappresenta una sfida ancora più grande. Sebbene si inizi a capire che i geni sono un fattore importante che contribuisce all’insorgenza della malattia, sembra essere molto complesso e non ancora compreso. Ora è importante capire se le malattie sporadiche e le mutazioni genetiche ereditarie portano alla morte dei motoneuroni in modi diversi o simili e dovrebbero quindi essere trattate individualmente o collettivamente. Il gruppo di ricerca di Eva Hedlund sta studiando questo utilizzando le forbici genetiche e il sequenziamento dell’RNA di singoli motoneuroni umani. Esaminano anche il modo in cui le singole cellule ei loro assoni rispondono agli eventi patologici che vengono acquisiti o ereditati sporadicamente.

Eva Hedlund e i suoi colleghi hanno sviluppato diverse tecniche per studiare gli mRNA negli assoni e nei corpi cellulari dei motoneuroni e stanno anche costruendo nuovi modelli avanzati di colture cellulari umane per esplorare come i muscoli e i motoneuroni comunicano tra loro.

– Riteniamo che la distruzione precoce della sinapsi della SLA sia dovuta alla scarsa comunicazione tra le cellule e che l’identificazione di questi segnali possa fornire un grande pezzo del puzzle per comprendere la SLA, afferma Eva Hedlund.

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L’articolo è stato originariamente pubblicato Sito web dell’Università di Stoccolma Nel dicembre 2021 e aggiornato il 30 novembre 2022.