Un nuovo studio sulla comunicazione cellulare spera di contribuire allo sviluppo di farmaci in oncologia

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Utilizzando un innovativo set di biosensori, abbiamo analizzato come una proteina secreta chiamata WNT attiva il suo recettore chiamato Frizzled (FZD) per comunicare con una proteina intracellulare chiamata Disheveled (DVL). Nei nostri esperimenti, siamo stati in grado di determinare che l’azione di WNT sulla porzione extracellulare del recettore ha un effetto sull’interfaccia intracellulare tra le proteine ​​FZD e DVL. Sebbene questi aspetti appaiano come piccoli dettagli astratti, i nostri dati alla fine rispondono a una domanda posta alla fine degli anni ’90, identificando le FZD come proteine ​​dinamiche e le cosiddette macchine molecolari che possono trasmettere flussi di informazioni attraverso la membrana cellulare attraverso il cambiamento dinamico della forma, afferma Gunnar Schulte. , professore e coautore dello studio.

In che modo queste nuove conoscenze possono contribuire a migliorare la salute umana?

– Abbiamo visto che la segnalazione WNT mediata dai recettori della superficie cellulare, chiamati FZD, è cancerogena, cioè questo percorso porta all’inizio del tumore, alla progressione del cancro e persino alla metastasi. Scopo del lavoro i Laboratorio Schulte È influenzare questi recettori farmacologicamente e terapeuticamente per trovare materiali che possono essere sviluppati in nuovi farmaci in oncologia.

Qual è il prossimo passo nella tua ricerca?

Prima di tutto, abbiamo due obiettivi principali. Innanzitutto, vogliamo capire come il nostro concetto di dinamica conformazionale FZD possa essere integrato per comprendere le basi molecolari della comunicazione cellulare lungo il sistema di segnalazione WNT/FZD, che è fondamentale per lo sviluppo fetale, la regolazione delle cellule staminali e la rigenerazione dei tessuti adulti. In secondo luogo, utilizzeremo biosensori di nuova concezione per vagliare composti simili a farmaci che prendono di mira gli FZD con il potenziale per trovare nuovi farmaci antitumorali.

Come è stato condotto lo studio?

– Il progetto è stato avviato da Karl-Friedrich Bowen, ex studente di dottorato presso il Karolinska Institutet, e completato in collaborazione tra Lukas Graz e Pawel Kozelewicz. Abbiamo utilizzato biosensori codificati geneticamente in grado di monitorare l’interazione proteina-proteina nonché i cambiamenti di forma nelle proteine ​​nelle cellule viventi. Il metodo si basa sul trasferimento di energia per biorisonanza (BRET), afferma Gunnar Schulte.

Editoria

La catalisi WNT guida le dinamiche conformazionali nella reazione Frizzled-Disheveled.
Bowin CF, Kozielewicz P, Grätz L, Kowalski-Jahn M, Schihada H, Schulte G.
Scienza dei segnali. 2023 in corso di stampa doi: 10.1126/scisignal.abo4974

finanziamento

Lo studio è stato finanziato da: Karolinska Institutet, Robert Lundberg Memorial Foundation (2020-01167), Swedish Research Council (2019-01190), Swedish Cancer Society (201102 PjF, 20 0264P, CAN2017/561), Novo Nordisk Foundation (NNF21OC0070008), NNF20OC0063168, NNF19OC0056122), la Lars Herta Memorial Foundation (FO2019-0086, FO2020-0304, FO2021-0127), la Alex and Eva Wallstrom Foundation for Scientific Research and Education (2020-00228), la Swedish Society for Medical Research SSMF (P19 -0055), The Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG, Fondazione tedesca per la ricerca; 427840891, 504098926).