Nuovo studio. Combinando due diversi farmaci di precisione, i tumori sono scomparsi completamente nei topi affetti da neuroblastoma ad alto rischio. Ora lo stesso gruppo di ricerca dell’Università di Göteborg mostra come funziona a livello cellulare, un grande passo avanti verso un trattamento terapeutico per questo tipo di cancro infantile difficile da trattare.

Lo studio mostra che la combinazione dei due farmaci fa sì che la cellula chiuda parti del suo sistema di riparazione naturale, facendo maturare le cellule in altri neuroni innocui. Il fatto che i ricercatori siano ora riusciti a chiarire i meccanismi di base del farmaco è un prerequisito affinché esso possa svilupparsi verso un potenziale trattamento terapeutico.

Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).

Trattamento difficile

Il neuroblastoma è una forma insolita di cancro infantile che colpisce circa 20 bambini all’anno in Svezia. Il cancro colpisce il sistema nervoso periferico. Può iniziare, ad esempio, nelle ghiandole surrenali, ma i tumori possono verificarsi in tutto il corpo. In molti casi, il neuroblastoma può risolversi da solo, ma i bambini affetti da neuroblastoma ad alto rischio rappresentano una sfida clinica per i pediatri. Poco più del 60% di questi bambini può essere trattato con la chemioterapia, ma il trattamento può causare gravi complicazioni a lungo termine, tra cui perdita dell’udito, danni renali, infertilità e il rischio di sviluppare un cancro secondario.

Nei casi in cui i bambini presentano una ricaduta di neuroblastoma ad alto rischio, la prognosi è sfavorevole.

– Sono necessarie opzioni terapeutiche nuove, più specifiche e quindi più efficaci. Sappiamo anche che farmaci più precisi significano meno complicazioni successive rispetto alla chemioterapia dura, afferma Ruth Palmer, professoressa di biologia cellulare molecolare all'Università di Göteborg, che guida uno dei gruppi di ricerca dietro il nuovo studio.

Il tumore è scomparso

I ricercatori del laboratorio di Ruth Palmer hanno precedentemente dimostrato che la terapia combinata a breve termine con due diversi farmaci di precisione, un inibitore dell'ATR e un inibitore dell'ALK, elimina i tumori nei topi.

– La nostra scoperta è stata molto sorprendente per tutti coloro che operano nel settore, afferma il primo autore dello studio Marcus Borenas, uno studente di dottorato nel gruppo di ricerca di Ruth Palmer e un medico autorizzato.

Un quarto dei casi di neuroblastoma ad alto rischio si verifica quando il gene che causa il cancro MYCN è sovraespresso. In molti casi, questa sovraespressione di MYCN si verifica con l'eliminazione del gene ALK. Quando tali geni che causano il cancro vengono espressi in una cellula tumorale, questa vuole dividersi più velocemente e quindi può verificarsi qualcosa chiamato stress di replicazione.

Ancora Marco Borenas:

– Quando abbiamo visto i risultati, abbiamo iniziato a indagare sul motivo per cui questa combinazione fosse così efficace. Due anni dopo capiamo il perché. L'attività del gene driver del cancro ALK prepara la cellula allo stress di replicazione e aumenta l'attività delle proteine ​​di riparazione necessarie quando la cellula è stressata dall'aumento della crescita del cancro. Nelle cellule tumorali si verificano sempre rotture del DNA e queste proteine ​​riparatrici riparano nuovamente il DNA e la cellula può continuare a dividersi, il che aumenta le possibilità che la cellula tumorale sopravviva. Quindi, la combinazione dei due farmaci provoca l’arresto del meccanismo di riparazione del DNA in due direzioni.

– Allo stesso tempo, vediamo che le cellule che sopravvivono maturano in altri neuroni che non si dividono più, cioè la cellula non si riproduce più, aggiunge Dan-Emil Lind, dottorando e co-primo autore dello studio.

Espressioni sbilanciate

I meccanismi molecolari che portano al neuroblastoma sono solo parzialmente conosciuti. Molto probabilmente, si verificano difetti nello sviluppo del sistema nervoso periferico, che portano a un difetto nelle proteine ​​espresse nella cellula, che a sua volta porta al neuroblastoma. Il difetto primario nella cellula può essere la scomparsa di un gene, un aumento dell'espressione di una particolare proteina o una mutazione in una particolare proteina o gene.

Lo studio attuale è stato condotto in collaborazione con ricercatori di Gand, in Belgio, e Basilea, in Svizzera.

– Durante le vacanze ho visitato il laboratorio di Michael Hall a Basilea, il che ha contribuito notevolmente alla nostra capacità di risolvere il puzzle. Lì ho imparato a utilizzare le più recenti tecniche nel campo della fosfoproteomica per misurare l'attività in piccoli campioni proteici. Ruth Palmer afferma che in futuro la tecnologia sarà sicuramente utile alla clinica nella diagnosi.

Nel 2020 Michael Hall ha ricevuto il Premio Sjoberg per le sue scoperte su come una cellula tumorale modifica il metabolismo.

Il suo laboratorio utilizza la proteomica innovativa basata sulla spettrometria di massa e l'analisi dei dati per acquisire conoscenze di biologia dei sistemi su malattie come il cancro. Durante questo periodo ho visto che ALK ha aumentato l'attività delle proteine ​​che regolano il sistema di riparazione, afferma Ruth Palmer.

I risultati dello studio suggeriscono che i pazienti affetti da neuroblastoma, in particolare quelli appartenenti a gruppi a rischio in cui la combinazione dei geni MYCN e ALK ha portato a stress di replicazione, possono trarre beneficio dal trattamento farmacologico con una combinazione di inibitori ALK e ATR. Sono ora in corso piani a lungo termine per testare anche questa combinazione in uno studio di fase 1.

Titolo: La segnalazione di ALK stimola una risposta al danno del DNA per sensibilizzare il neuroblastoma indotto da ALK all'inibizione terapeutica dell'ATR; https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2315242121

Scritto da: Ellen Lindstrom